Durch die Unruhen der Völkerwanderung wurde die antike Kirchenanlage in der ersten Hälfte des 5. Jahrhunderts zerstört. Den "Quadratbau" und Teile der Nordkirche ließ Bischof Nicetius (gestorben 561) von "italischen Bauleuten" wieder herstellen. Eine neue Zerstörung brachten die Normannen im Jahr 882.
Nach Anfängen unter Erzbischof Egbert (gestorben 993) gelang erst unter Erzbischof Poppo von Babenberg (gestorben 1047) und seinen Nachfolgern eine Erneuerung der Domkirche einschließlich der Krypten und der Westfassade: ein Meisterwerk salischer Baukunst.
Der spätromanische Chor (Weihe 1196) mit einer Krypta wird an der Ostwand des "Quadratbaus" angebaut: danach folgte die Einwölbung des Domes. Im 13. Jahrhundert wurde über den niedergelegten Resten der antiken Südkirche der Neubau der Liebfrauenkirche errichtet; auch der Kreuzgang entstand in dieser Zeit. Unter Erzbischof Balduin (gestorben 1354) wurden beide schlanken Osttürme erhöht, der südliche Westturm jedoch erst um 1515 aufgestockt.
Von der mittelalterlichen Ausstattung des Kirchenraums sind noch bedeutende Teile erhalten: Chorschranken, Grabdenkmäler, Bauplastik. Die Grabdenkmäler weisen darauf hin, dass der Dom seit dem Mittelalter die Grablege der Trierer Bischöfe ist.
